肥胖治療的傳統方法包括飲食控制、運動(dòng)和藥物治療。然而，這些方法往往面臨著(zhù)依從性差、效果有限或副作用大等問(wèn)題。隨著(zhù)對肥胖發(fā)病機制的深入了解，研究者們開(kāi)始探索新的治療方法。其中，GLP-1受體激動(dòng)劑因其在調節血糖和抑制食欲方面的潛力而備受關(guān)注。而N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，原本用于治療阿爾茨海默病和抑郁癥的藥物，也被研究發(fā)現與體重調節有關(guān)。
2024年5月15日，哥本哈根大學(xué)的Christoffer Clemmensen團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment的研究論文。文章介紹了GLP-1類(lèi)似物與NMDA受體拮抗劑MK-801偶聯(lián)物的研發(fā)及其在預防代謝性疾病方面的臨床前研究進(jìn)展。研究結果顯示，該偶聯(lián)物可以實(shí)現對控制食欲的腦細胞的雙重功效，相比司美格魯肽，可實(shí)現更強且更持久的減肥效果。
GLP-1是一種腸道分泌的激素，它通過(guò)與其受體結合來(lái)降低血糖水平，增加胰島素分泌，并減少胃排空速度，從而幫助控制食欲和體重。GLP-1受體激動(dòng)劑則通過(guò)模擬天然GLP-1激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量，從而達到降低血糖的作用。目前，利拉魯肽和司美格魯肽等GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)被用于Ⅱ型糖尿病和肥胖的治療。
NMDA受體是一種由谷氨酸激活的陽(yáng)離子通道，在大腦的許多過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用。非競爭性、開(kāi)放通道的NMDA受體拮抗劑在臨床上用于治療阿爾茨海默病和治療耐藥抑郁癥?；蚪M關(guān)聯(lián)研究顯示，谷氨酸能信號傳遞和NMDA受體介導的突觸可塑性對體重平衡也有著(zhù)至關(guān)重要的作用。然而，NMDA受體拮抗劑具有較大的毒副作用，臨床應用會(huì )產(chǎn)生嚴重的不良反應（例如高熱和過(guò)度活動(dòng)），因而此前一直未被應用于減肥藥物開(kāi)發(fā)。
此項研究中，研究者通過(guò)化學(xué)可裂解二硫化物連接子將NMDA受體拮抗劑MK-801與GLP-1類(lèi)似物偶聯(lián)，并通過(guò)實(shí)驗證明，該偶聯(lián)物不僅可以增強在富含GLP-1受體的食欲調節大腦區域中NMDA受體拮抗劑的治療潛力，還能減輕MK-801非限制性作用相關(guān)的不良影響，具有良好的雙功能作用。
在代謝表型相關(guān)實(shí)驗中，GLP-1–MK-801展現了顯著(zhù)的減重效果。在為期14天的治療期內，與單獨使用GLP-1或MK-801相比，GLP-1–MK-801治療的小鼠體重下降更為顯著(zhù)，且與食物攝入量的減少有關(guān)。同時(shí)，GLP-1–MK-801可以改善小鼠的血糖平衡，能較好的改善胰島素敏感性，提高小鼠的葡萄糖耐量。此外，與單藥治療的小鼠相比，GLP-1–MK-801降低了血漿膽固醇水平和血漿甘油三酯水平。GLP-1–MK-801調節能量消耗平衡的有效性也在實(shí)驗中得到了驗證，實(shí)驗證明，該偶聯(lián)物可以通過(guò)影響能量攝入和消耗來(lái)降低體重，且可以將能量消耗正?；?，防止因節食引起的“饑餓反應”，以保護生物體免受體重和脂肪量過(guò)度損失的傷害。
在安全性分析相關(guān)實(shí)驗中，研究人員分別對小鼠進(jìn)行了慢性和急性給藥后的體溫測量和野外行為測試，以研究MK-801與GLP-1的化學(xué)偶聯(lián)是否減輕了MK-801的不良高熱和過(guò)度活動(dòng)效應。結果表明，MK-801與GLP-1的偶聯(lián)有效地消除了MK-801所造成的的過(guò)度活動(dòng)效應。
隨后，研究團隊通過(guò)RNA測序和基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究了GLP-1–MK-801對下丘腦信號傳導的影響。GLP-1–MK-801治療組的RNA測序結果顯示，與谷氨酸能信號傳導和突觸可塑性相關(guān)的基因表達有顯著(zhù)變化。此外，GLP-1–MK-801與GLP-1和MK-801各自的轉錄特征有明顯重疊，這提示GLP-1–MK-801參與了與下丘腦中兩種受體系統相關(guān)的信號通路的調節。值得注意的是，1,568個(gè)轉錄本受GLP-1-MK-801處理的唯一調節，強調了體內兩個(gè)受體靶點(diǎn)之間的協(xié)調活性可能會(huì )影響下丘腦的轉錄。GLP-1–MK-801相較于載體，與谷氨酸能信號傳導相關(guān)的轉錄本是差異上調最明顯的基因，如Grin2a、Grin2b、Shisa6和Slc17a7。同時(shí)，與MK-801相比，GLP-1–MK-801具有相似但更強的轉錄調控作用。進(jìn)一步的富集分析結果顯示，GLP-1–MK-801處理組富集了與突觸傳遞相關(guān)的功能術(shù)語(yǔ)，如突觸后密度和谷氨酸能突觸。并且這些發(fā)現得到了基于MS的蛋白質(zhì)組學(xué)分析的證實(shí)。
為了進(jìn)一步探索GLP-1–MK-801的治療潛力，研究團隊將其與已批準用于肥胖治療的長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑semaglutide（司美格魯肽）進(jìn)行了比較。結果顯示，GLP-1–MK-801在減少體重方面優(yōu)于司美格魯肽。隨后，研究團隊對GLP-1–MK-801治療組和司美格魯肽治療組之間差異表達基因的進(jìn)一步分析表明，與谷氨酸能信號傳導和突觸可塑性相關(guān)的功能術(shù)語(yǔ)在上調最明顯的基因中富集，說(shuō)明GLP-1–MK-801可能會(huì )由于對于神經(jīng)可塑性的調節作用而比司美格魯肽具有更持久的治療效果。
這項研究提供了一種新的策略，通過(guò)肽介導的靶向實(shí)現細胞特異性離子通道的調節，并強調了GLP-1受體激動(dòng)和NMDA受體拮抗的單分子偶聯(lián)物在肥胖治療中的潛力，這種偶聯(lián)物不僅降低了小分子的毒副作用，還將通過(guò)對突觸可塑性的調節，實(shí)現更持久的治療效果。這一發(fā)現將為新型肥胖治療藥物的開(kāi)發(fā)提供方向，未來(lái)或可降低肥胖患者的經(jīng)濟負擔，并改善患者的生活質(zhì)量。